Genomische Instabilität

Die genomische Instabilität ist eine wesentliche Eigenschaft vieler Krebserkrankungen. Während manche Tumoren genetisch relativ stabil bleiben, häufen andere zahlreiche Mutationen an, weil ihre DNA‑Reparaturmechanismen gestört sind. Solche Defekte verhindern, dass Schäden im Erbgut zuverlässig behoben werden, wodurch eine hohe Mutationslast entsteht. Diese instabilen Tumorzellen können kurzfristig profitieren, da sie weniger Kontrollmechanismen unterliegen und sich rascher teilen können. Therapeutisch können diese Defekte genutzt werden. Werden verbliebene Reparaturwege zusätzlich gehemmt – etwa durch PARP-Inhibitoren – kann die DNA-Reparatur der Tumorzellen weiter beeinträchtigt werden, was unter bestimmten Voraussetzungen zum Absterben der Krebszellen führt (synthetische Letalität).Mit der hohen Mutationsrate geht auch eine größere Vielfalt an veränderten Proteinen einher, sogenannte Neoantigene. Je mehr solcher fremdartigen Eiweißstrukturen vorhanden sind, desto leichter kann das Immunsystem den Tumor als „nicht körpereigen“ erkennen. Eine hohe Mutationslast kann die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Tumoren vom Immunsystem erkannt werden. Deshalb gilt sie bei einigen Tumorarten als ein Faktor, der mit einem Ansprechen auf bestimmte Immuntherapien, insbesondere Checkpoint-Inhibitoren, in Zusammenhang stehen kann. Die genomische Instabilität ist somit zweischneidig: Sie kann einerseits die Erkennbarkeit des Tumors für das Immunsystem erhöhen und neue therapeutische Angriffspunkte eröffnen, andererseits aber auch die Anpassungsfähigkeit des Krebses fördern, da fortlaufend neue Mutationen entstehen können.